De près, une rétine en développement ressemble à une gare bondée : les neurones partent en même temps, se croisent et font demi-tour. Et pourtant, le résultat est un tissu organisé avec précision. Pendant six ans et demi, l’équipe de Caren Norden a observé ce processus dans des embryons transparents de poisson-zébré et a découvert que les neurones se guident sur les signaux de leurs voisines et que certains de leurs mouvements protègent le tissu en maturation – et à la fin, vous pourrez vérifier comment vous vous orientez dans le chaos créatif.
La plupart des neurones naissent loin de leur destination finale. Pour former un système nerveux fonctionnel, ces cellules doivent se déplacer à travers les tissus et, une fois arrivées, établir des connexions fonctionnelles. Dans la rétine et dans d’autres régions du cerveau en développement, une tâche s’ajoute : les cellules doivent s’organiser en couches distinctes. Ce processus s’appelle la lamination neuronale.
On savait peu de choses sur son déroulement dans la rétine. La plupart des recherches s’étaient concentrées sur le cortex, en étudiant surtout les cellules migrantes elles-mêmes plutôt que les tissus environnants. Le projet makingtheretina, financé par le CER, a permis une avancée majeure dans la compréhension de la formation de la rétine au cours de ses six ans et demi d’existence.
Le projet a travaillé avec le poisson-zébré, un modèle animal bien établi et idéal pour observer la lamination. Il est petit et transparent, se développe rapidement, et sa rétine est relativement accessible par rapport à d’autres régions du système nerveux central.
La technique clé a été la microscopie à feuillet de lumière à long terme. Elle n’éclaire qu’un fin plan de tissu à la fois, avec assez de douceur pour maintenir les embryons en bonne santé pendant plusieurs jours. « La microscopie à feuillet de lumière à long terme nous a permis d’observer en temps réel la migration cellulaire et la lamination dans l’embryon de poisson-zébré », explique Caren Norden, chercheuse principale, auparavant au Gulbenkian Institute for Molecular Medicine et désormais à l’université de Cambridge.
Des informaticiens et des théoriciens ont donc complété les travaux expérimentaux avec :
« Des outils d’analyse personnalisés nous ont permis de suivre les mouvements des cellules au fil du temps et d’en extraire les vitesses, les directions et les changements de forme, révélant ainsi les différentes stratégies utilisées par les divers types de neurones rétiniens », explique Caren Norden. Les outils prédictifs et les modèles théoriques ont permis de formuler et de tester de manière itérative des hypothèses sur les facteurs à l’origine de ces mouvements.
À première vue, le « trafic » neuronal semblait chaotique. Mais derrière se cachait un contrôle dynamique extrêmement précis. « Nos études ont montré qu’une structure tissulaire précise émerge d’un comportement étonnamment désordonné. Différents types de cellules se déplacent simultanément selon des stratégies différentes, se croisant souvent pour atteindre leur position finale », explique Caren Norden.
Il n’y a donc pas de file d’attente bien rangée : les couches précises naissent de la somme de tous ces trajets.
Les cellules horizontales en sont un bon exemple. Elles ne suivaient pas de chemins fixes, mais des trajectoires individuelles imprévisibles. On supposait au départ que la structure physique des tissus les guidait, ce qui n’était pas le cas.
Elles étaient guidées par une communication cellulaire indirecte, à savoir des signaux chimiques provenant des cellules voisines.
La découverte la plus étonnante concerne les cellules photoréceptrices. « Fait particulièrement remarquable, certains mouvements neuronaux servent à protéger la maturation des tissus. Les cellules photoréceptrices effectuaient des allers-retours, faisant demi-tour afin de libérer temporairement l’espace qu’elles occuperaient ensuite et de permettre aux cellules progénitrices voisines d’achever leur division », ajoute Caren Norden.
Un mouvement qui ressemble à une erreur – s’éloigner de sa future place pour y revenir ensuite – a donc un but : laisser aux voisines l’espace nécessaire pour terminer leur travail. Ce même comportement consistant à « libérer de l’espace » a été observé dans des organoïdes rétiniens humains, ce qui suggère qu’il s’agit d’une stratégie biologique conservée.
Les travaux du projet ont révélé comment la structure tissulaire de la rétine en développement et les cellules en mouvement se façonnent continuellement les unes les autres, tout en protégeant les tissus en formation. Des aspects remarquables de ce phénomène ont été observés dans des organoïdes rétiniens humains et pourraient également exister dans d’autres régions du cerveau.
Les recherches futures étudieront les mécanismes moléculaires du parcours de chaque cellule et la robustesse de la lamination neuronale, notamment le lien génétique avec certains signaux chimiques et mécaniques dans les anomalies de migration neuronale. « Un positionnement neuronal défectueux est à l’origine de troubles tels que l’épilepsie et la déficience intellectuelle. En déterminant comment les neurones trouvent leur position correcte dans la rétine du poisson-zébré, nous acquérons les connaissances nécessaires pour étudier ce qui se dérègle dans les troubles neurologiques et neurodéveloppementaux », conclut Caren Norden.
Le projet makingtheretina montre qu’une structure précise peut naître de ce qui ressemble à du désordre. Les neurones de la rétine du poisson-zébré en développement se déplacent en même temps, utilisent des stratégies différentes, suivent les signaux chimiques de leurs voisines et font parfois même demi-tour pour laisser la place à d’autres. La recherche sur les organismes modèles continue de jouer un rôle essentiel dans la compréhension du développement des tissus et des organes, et l’association d’expériences et d’outils computationnels et théoriques approfondit considérablement cette compréhension.
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