Associer la chimie et la biologie pour lutter contre le cancer

Rassembler les domaines de la chimie de synthèse et de la biologie forme l'union parfaite pour l'étude de molécules biologiques impliquées dans des processus pathologiques. Cela permet de concevoir des médicaments conformément aux cibles biologiques.

Des biologistes experts en chimie ont lancé le projet CHEMBIONMR («Using chemical-biology to synthesis and study nuclear receptor proteins»), financé par l'UE, pour comprendre les molécules et les parties de molécules importantes au cancer du sein. L'attention s'est portée sur les récepteurs d'œstrogène (RO). Près de 75 % de tous les cancers du sein sont dits cancers à récepteurs d'œstrogène positifs, ce qui signifie que les œstrogènes sont responsables au développement tumoral.

Les modifications post-traductionnelles (MPT) des molécules apparaissent après que les ribosomes transposent le code de l'ARN messager en chaînes d'acides aminés spécifiques. Elles jouent un rôle important dans les fonctionnements subséquents de nombreuses molécules et sont d'importantes cibles pour les traitements médicamenteux. Elles sont donc importantes au fonctionnement des RO.

Jusqu'à présent, il a été difficile de synthétiser des constructions de RO bien définies contenant des MPT. Le projet CHEMBIONMR a réussi cela, en introduisant des MPT à l'extrémité d'un domaine de liaison de ligand de RO, la région où le RO s'attache à l'œstrogène. Pour évaluer les effets des MPT sur l'activité des RO, les chercheurs ont également introduit une sonde fluorescente en fonction des différents sites.

Les chercheurs ont employé un nombre de techniques biophysiques (la polarisation de fluorescence, le dichroïsme circulaire et la résonance magnétique nucléaire) et des simulations de dynamique moléculaire. Les résultats ont révélé une voie indépendante des ligands mais dépendante d'une MPT (phosphorylation) à l'activation des RO.

Cela est particulièrement important pour comprendre pourquoi certaines formes de cancer du sein sont négatives aux RO et résistantes au tamoxifène. Le tamoxifène est un antagoniste de RO, une molécule ressemblant à l'œstrogène qui la concurrence sur le site de liaison de ligands de RO. L'administration de tamoxifène ne réduit pas la progression cancéreuse dans la plupart des cas du fait que l'activation de RO dépend de la phosphorylation du récepteur et non de la liaison de ligands.

CHEMBIONMR a permis de progresser dans la compréhension du cancer du sein et des mécanismes d'activation des RO, offrant ainsi une cible thérapeutique. Le projet a également développé des outils importants pour l'étude des MPT essentielles à la signalisation cellulaire et le fonctionnement moléculaire. Les résultats devraient accélérer la vitesse de compréhension des processus de maladies et le développement subséquent de thérapies innovantes avec des bénéfices pour des millions de personnes dans le monde entier.