Empêcher le rejet d'organe après la transplantation

La fréquence du retard s'étend de 40 à 60 % pour les greffes du rein à haut risque, selon l'état du donneur, et résulte d'un dommage d'ischémie-reperfusion d'origine immunitaire. La dialyse est nécessaire pendant environ sept jours avant que l'organe ne retrouve son fonctionnement. Ce délai augmente les risques d'un rejet. Dans le cas du rein, l'activation du système immunitaire (ce qui endommage le rein) est initiée par le récepteur TLR2.

Le projet MABSOT, financé par l'UE, a pour but de tester le nouvel anticorps OPN-305 en vue d'éviter le retard de fonctionnement du greffon. La base scientifique est l'inhibition des dommages initiés par le TLR2 dans divers cas de transplantations.

L'évaluation préclinique de la formulation de l'anticorps a défini la dose maximale sans effets indésirables sur des primates non humains. L'analyse des modèles moléculaires associés aux dommages attribués au TLR2 a conduit à identifier l'amyloïde sérique A (AA) comme un agoniste du TLR2. Les travaux en cours à la fin du projet détermineront son rôle dans les dommages ischémiques-reperfusion.

Une importante ligne de recherche du projet MABSOT était de découvrir des biomarqueurs précoces des dommages au rein. Des tests par micropuces sur un modèle murin de la greffe rénale ont identifié 20 gènes dont la régulation est modifiée dans les 6 heures après une greffe. L'analyse des résultats ELISA et de PCRq a confirmé les deux biomarqueurs précoces de l'insuffisance rénale, SPP-1 et TIMP-1, pour la validation des échantillons humains de greffe.

Le projet a terminé une étude clinique de phase I de l'OPN-305 sur des volontaires sains, démontrant l'innocuité et la tolérance de l'administration intraveineuse de l'anticorps. Un essai de phase II sur des patients transplantés est actuellement en cours et l'étude initiale a déterminé les doses d'OPN-305 pour l'essai. Le recrutement des patients pour la phase A pour le traitement est achevé. La phase B a été lancée.

Le diagnostic du retard de fonctionnement du greffon sera amélioré par les travaux de MABSOT pour élucider ses causes ainsi que par la découverte de marqueurs cliniques des dommages précoces du rein. Le passage de l'OPN-305 en tests cliniques pourrait conduire à améliorer l'état des patients greffés présentant un retard de fonctionnement, ainsi que leur longévité. L'inhibition des lésions induites par TLR2 a de nombreuses implications pour l'administration de médicament dans le traitement d'autres greffes d'organes solides entraînant des lésions similaires.