Le mauvais repliement de la protéine dans la neurodégénérescence

La présence d'agrégats de protéine appelés amyloïdes est caractéristique de nombreux troubles neurodégénératifs tels que la maladie d'Alzheimer et de Parkinson. Les fibrilles amyloïdes résultent d'un pliage inapproprié de diverses protéines qui interagissent par erreur, ce qui cause des pathologies significatives.

Les scientifiques du projet FIBCAT financé par l'UE ont mené une recherche détaillée pour découvrir le mécanisme d'une formation amyloïdes et de leurs traits structurels. Ils ont utilisé les protéines concanavaline A, l'insuline et la lysozyme équine comme systèmes modèles, et ont associé la microscopie avancée à la diffusion par rayons X à petit angle pour caractériser les agrégats.

Les chercheurs sont parvenus à obtenir des informations haute résolution (soit presque à l'échelle atomique) des modifications structurelles précoces impliquées dans l'agrégation de protéines. De telles connaissances détaillées sont au cœur de la conception d'inhibiteurs pour traiter les maladies neurodégénératives. De plus, ils ont généré des données sur les propriétés physiques des structures amyloïdes, tout en se concentrant sur le rôle de l'eau dans les interactions entre les protéines, la cinétique de l'agrégation et la morphologie des agrégats finaux.

Sur la base de ces mécanismes, le consortium FIBCAT a entamé l'étude du processus d'agrégation pour l'alpha-synucléine, la protéine impliquée dans la maladie de Parkinson. Ils ont enquêté sur la voie d'agrégation et la capacité perturbatrice de nombreux intermédiaires sur les membranes biologiques. Ils ont suivi en temps réel l'interaction entre la protéine et la membrane pour découvrir que les produits intermédiaires étaient aussi toxiques que les agrégats finaux.

D'un point de vue thérapeutique, les chercheurs ont utilisé la petite molécule thioflavine-T pour surveiller différentes conformations et des états structuraux de la protéine ainsi que de nombreux marqueurs fluorescents pour identifier les propriétés physico-chimiques des agrégats.

L'interférence avec la stabilité de la protéine agrégée et la prévention des effets toxiques des fibrilles amyloïdes ouvre de nouvelles voies pour le traitement de troubles neurodégénératifs. Vu l'effet dévastateur de ces conditions sur la qualité de vie des patients et leurs familles, les résultats de FIBCAT sont d'une importance socio-économique.