Les neurotransmetteurs et les maladies neurodégénératives

Les symptômes de la maladie de Parkinson entraînent la mort des cellules sécrétrices de la dopamine dans le cerveau et un déclin de la tyrosine hydroxylase (TH). La TH est une enzyme importante, qui catalyse la conversion de la tyrosine L en L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA). La L-DOPA est ensuite convertie en dopamine, un précurseur pour les autres neurotransmetteurs comme la catécholamine et les hormones dans le cerveau et les tissus neuroendocriniens. La réduction de la TH est également associée à d'autres maladies neuropsychiatriques comme la maladie maniaco-dépressive, la schizophrénie ou la dystonie sensible à la L-DOPA.

Financé par l'UE, le projet THERAPY OPTIONS THD (Neurotransmitter synthesis disorders: Towards a therapeutic correction) a été consacré à une meilleure compréhension de la régulation de la TH. Les chercheurs se sont concentrés sur l'effet de la phosphorylation de la TH et sa liaison aux protéines et membranes partenaires. La phosphorylation de la TH est un processus complexe, affectant quatre résidus différents. Pour comprendre les rôles de chaque site de phosphorylation, la localisation cellulaire des différentes formes phosphorylées de TH a été caractérisée.

L'analyse par microscopie confocale a révélé la codistribution de chaque forme phosphorylée avec différentes protéines partenaires dans les cultures de lignées cellulaires neuroendocriniennes et neuroblastiques ainsi que les neurones dopaminergiques humains. Le projet a identifié des différences spécifiques évidentes dans la localisation sous-cellulaire de chaque espèce de TH. De plus, l'utilisation des approches biophysiques comme l'impédance de substrats cellulaires et la cytométrie en flux a permis l'analyse de l'effet de la TH sur les membranes synthétiques.

Enfin, le criblage d'une bibliothèque de composants pharmacologiques par une fluorimétrie de scanner différentiel a entraîné l'identification de 17 composants interagissant avec la TH. Ces composants ont été étudiés avec des types de TH sauvage ainsi que des formes mutantes de TH associées au trouble neurologique associé à une déficience de TH (THD). Dans tous les cas, les composants assuraient une protection contre la perte d'activité dépendant du temps. Deux des composants identifiés entraînaient une activité de TH renforcée dans les cellules transfectaient avec des formes mutantes associées à la THD ou de type sauvage de TH sans affecter les taux de protéines de TH stables.

Élargir les connaissances sur les mécanismes affectant la régulation de la synthèse de dopamine et de TH est une étape importante pour aborder les maladies provoquées par le dysfonctionnement de la TH.