Une biomolécule multifonctions expliquée

Le glutamate carboxypeptidase II (GCPII) est un métallo-enzyme du zinc attaché à la membrane cellulaire et qui s'étend dans l'espace extracellulaire. Son activité catalytique stimule le glutamate, un neurotransmetteur excitateur, alors que ses inhibiteurs empêchent la neurotoxicité dans les modèles animaux.

La GCPII est aussi appelée antigène membranaire spécifique de la prostate, ou PSMA. Elle est très présente dans la prostate et son expression est décuplée dans le cancer de la prostate, ce qui en fait une cible de choix pour l'imagerie et la thérapie. La GCPII est aussi associée à certains types de vascularisation des tumeurs. Toutefois, son rôle essentiel au-delà du système nerveux est encore méconnu et son étude est rendue difficile par la présence de molécules analogues.

Les chercheurs ont ainsi lancé le projet GCPII_SYSTEM (Design and development of novel reagents, tools, and techniques targeting human glutamate carboxypeptidases II and III), financé par l'UE, en vue d'élucider les rôles de la GCPII et de ses homologues/paralogues en condition normale et dans les pathologies.

L'étude visait essentiellement à identifier les ligands propres à la GCPII. L'équipe a ainsi produit 22 radiographies des ensembles composés de GCPII et des petites molécules inhibitrices (c.-à-d. les ligands qui empêchent son fonctionnement). Les travaux et les conclusions ont été publiés dans cinq journaux scientifiques spécialisés. Les connaissances acquises seront notamment utiles pour la conception de médicament basée sur la structure. Un programme de sélection in vitro réalisé sur plus de 50 000 composés provenant des bibliothèques de molécules organiques a permis d'isoler plusieurs candidats dont le rapport entre la structure et l'activité a pu être évalué.

Enfin, un million de composés provenant de la base de données virtuelle ZINC ont été passés en revue et environ 100 ont été testés in vitro. Les meilleurs résultats ont en fait inhibé l'activité de la GCPII, démontrant ainsi la capacité de cette méthode à passer en revue de nombreuses molécules et identifier avec précision le faible pourcentage de pertinence.

Lors d'autres travaux, l'équipe a isolé une petite protéine synthétique favorisant la liaison aux ligands et présentant une forte affinité à la GCPII dans sa structure d'origine, ce qui pourrait s'avérer utile pour l'imagerie du cancer de la prostate. Les études en cours analysent la GCPII et des molécules similaires pour plusieurs animaux en vue d'établir leur rôle dans des circonstances sans lien avec le système nerveux.

Les résultats du projet GCPII_SYSTEM ont fourni énormément d'informations sur le rôle de la GCPII et des éléments analogues. Les petites et grandes molécules liant l'enzyme permettront d'exprimer tout leur potentiel dans la thérapie et l'imagerie contre le cancer.