L'hypoxie et les pathologies des disques intervertébraux

Touchant 80 % de la population générale, les douleurs du bas du dos représentent l'un des plus gros fardeaux socio-économiques dans les pays industrialisés. La dégénération sous-jacente des DIV et une disparition progressive de la structure du nucleus pulposus (NP) sont les sujets de recherches actives. Dans les DIV, les cellules progénitrices sont exposées à une faible teneur d'oxygène, ou hypoxie. L'adaptation à l'hypoxie est un évènement développemental critique contrôlé par une série de fonctions cellulaires.

Le projet DISKOMICE (Diskomice), financé par l'UE, étudie les facteurs inducteurs de l'hypoxie (FIH) dans le développement du DIV et de la croissance cartilagineuse. Cette étude de quatre ans est consacrée aux mécanismes moléculaires de la prolifération, de la survie et de la différenciation des cellules NP durant les processus de développement et de dégénération. Les scientifiques ont développé des souris modifiées génétiquement pour inactiver spécifiquement les gènes FIH pendant le développement embryonnaire, la croissance et le vieillissement.

DISKOMICE a démontré que la protéine von Hippel-Lindau est un régulateur critique de la morphogenèse de l'os. La perte de cette enzyme, qui cible normalement les FIH vers le protéasome pour la dégradation, a considérablement altéré la taille, la forme et le développement général des éléments du squelette. Cela a provoqué l'effondrement structurel de la plaque de croissance cartilagineuse à la suite d'une prolifération détériorée. Le phénotype résultant a été associé à un remplacement différé du cartilage.

La perte de FIH-1 a causé la disparition progressive et le remplacement des NP avec un nouveau tissu ressemblant à du fibrocartilage. Les cellules NP mutantes ont connu une mort cellulaire massive et ont été entièrement remplacées par une différente lignée cellulaire. Le test biomécanique du DIV mutant a permis l'évaluation des conséquences fonctionnelles de la suppression des FIH-1 dans les NP. Cela a montré que la perte de NP dans la souris mutante a considérablement réduit les propriétés mécaniques des DIV en réduisant leur capacité à absorber les tensions mécaniques. Ces découvertes sont similaires aux changements généralement observés lors de la dégénération du DIV humain.

Les modèles souris développés par DISKOMICE donnent une meilleure compréhension de la voie de signalisation hypoxique dans le cartilage et les tissus DIV et aideront à définir de nouveaux objectifs moléculaires thérapeutiques.