Des molécules anticancéreuses pour traiter l'inflammation chronique

Les kinases de la famille Src (SFK, pour Src-family kinases) se sont récemment révélées comme des cibles thérapeutiques majeures dans le traitement du cancer, mais leur pertinence comme cibles potentielles dans le cas de pathologies inflammatoires et autoimmunes n'a pas encore été étudiée en détail. Ces SFK sont des tyrosines kinases non récepteurs (cytoplasmiques) impliquées dans de nombreuses fonctions biologiques comme la prolifération et l'invasion cellulaire.

Certaines études récentes sur des souris transformées génétiquement ont montré que les SFK de leucocytes jouaient un rôle essentiel chez les animaux modèles de pathologies inflammatoires et autoimmunes chroniques. En s'appuyant sur ces travaux, le consortium du projet TARKINAID (Targeting Src-family tyrosine kinases in chronic autoimmune and inflammatory diseases) a donc voulu développer de nouvelles molécules thérapeutiques pour ces pathologies en ciblant les membres de la famille des SFK.

Durant les premiers dix-huit mois du projet, les chercheurs ont testé in vitro et in vivo, la toxicité de treize molécules pionnières ainsi que leur impact sur les réactions inflammatoires. Ils ont également généré une sous-librairie contenant environ mille nouvelles molécules proches des treize premières et testé leur efficacité sur SFK in vitro.

Dasatinib est un inhibiteur connu des SFK. Les essais ont révélé de nouveaux effets in vitro comme l'inhibition de l'activation et de la migration des neutrophiles et des macrophages ainsi qu'un effet inhibiteur important sur le développement des ostéoclastes. Des effets inhibiteurs ont également été démontrés in vivo sur divers modèles transgéniques d'arthrite avec pour résultats une meilleure fonction pulmonaire sur les modèles simulant des lésions pulmonaires et une certaine protection sur les modèles simulant les infections.

Pendant la deuxième période du projet, les chercheurs ont identifié de nouveaux inhibiteurs plus efficaces que le dasatinib dans les essais in vitro et in vivo. Des molécules comme C2 ont montré une inhibition de l'hypersensibilité de contact alors que le bosutinib ne s'est pas révélé aussi efficace que le dasatinib ou que C2.

En utilisant des souris transgéniques, les chercheurs ont découvert de nouvelles fonctions pour les enzymes tyrosine kinase myéloïde comme Hck, Fgr et Lyn dans la génération d'un environnement inflammatoire.

Les résultats de ces recherches ont déjà été présentés lors de plusieurs rencontres internationales et plus de vingt articles publiés dans des revues scientifiques.

Ces travaux représentent la première approche globale en Europe permettant de valider l'utilisation in vivo de médicaments inhibant les SFK comme agents anti-inflammatoires dans le traitement de l'inflammation chronique. Le projet a donc montré qu'il était possible de développer des inhibiteurs totalement innovants qui seront utilisés comme agents thérapeutiques par voie orale contre les pathologies inflammatoires.