Une administration des médicaments ciblée sur les cellules neuronales et cancéreuses

Financé par l'UE, le projet TDCCPCS (Targeted delivery of charged membrane impermeant compounds to pain-sensing and cancer cells) s'est concentré sur le développement d'une nouvelle approche pour livrer des agents thérapeutiques à des types cellulaires spécifiques. L'objectif consistait à cibler des types cellulaires spécifiques (neuronal et cancéreux) via des canaux cationiques à larges pores présentant des profils d'expression uniques pour différents types cellulaires.

Le premier objectif du projet était d'inhiber les fibres périphériques afférentes de type C afin de bloquer la douleur ou les démangeaisons, sans affecter les autres types de neurones. L'idée des chercheurs était de cibler QX-314, un inhibiteur chargé des canaux sodiques, dans les fibres nerveuses périphériques de la douleur ou des démangeaisons. Ces fibres expriment de manière sélective des canaux cationiques non sélectifs à larges pores TRPV1 (sensibles à la chaleur et aux substances toxiques) et TRPA1 (activés par des produits chimiques irritants), capables de laisser passer l'agent.

Les chercheurs ont obtenu séparément l'inhibition sélective des fibres afférentes primaires, dépendant ou non de l'histamine. Ils ont utilisé l'administration ciblée du QX-314 (bloquant les canaux sodiques et imperméabilisant la membrane) en activant les canaux cationiques non sélectifs à larges pores à l'aide de composés induisant les démangeaisons (prurigènes). L'inhibition par l'histamine et le QX-314 des prurirécepteurs sensibles à l'histamine a éliminé les démangeaisons déclenchées par l'histamine. Elle n'a pas eu d'impact sur les démangeaisons déclenchées par les prurigènes indépendants de l'histamine (comme la chloroquine). L'étude a également démontré que le blocage ciblé d'une démangeaison ne réduit pas le comportement associé à la douleur.

Lors de l'étape finale du projet, les chercheurs ont appliqué l'approche développée pour cibler sélectivement des cellules cancéreuses. Les membres de la même famille de canal TRP sont surexprimés sur les cellules tumorales et ont un rôle important dans la tumorigenèse. Par conséquent, les canaux TRP ont été utilisés comme système d'administration des médicaments spécifiques des cellules pour des molécules à charge cytotoxique, ce qui minimise les effets indésirables sur d'autres cellules n'exprimant par la TRP.

Les chercheurs ont utilisé l'activateur du récepteur de canal TRPV2, qui est présent sur les cellules murines de carcinome hépatocellulaire BNL.1M/luc et permet l'entrée de la doxorubicine (Dox), un composant chimiothérapeutique positivement chargé. Ils ont montré que l'application de la Dox avait bloqué la prolifération des cellules BNL.1M/luc et provoqué la mort cellulaire, seulement lorsque son application était associée à l'activateur de canaux TRPV2. Cette entrée facilitée a minimisé l'effet hors cible de Dox et réduit considérablement les effets secondaires adverses.

Les résultats du projet pourraient conduire à un traitement de la douleur plus efficace et avec moins d'effets secondaires. Une livraison ciblée d'agents chimio-thérapeutiques dans les cellules cancéreuses pourrait améliorer leur indice thérapeutique et limiter les effets secondaires.