Les mécanismes moléculaires des ciliopathies

Les cils vibratiles sont des structures spécialisées similaires aux cheveux qui dépassent de la surface des cellules eucaryotes. Les cils vibratiles servent à déloger les liquides, comme le mucus et la poussière dans les cellules épithéliales des poumons. Les cils immobiles ou primaires servent à recevoir ou transmettre des signaux, émis par exemple par les cils sensoriels des photorécepteurs rétiniens.

Financé par l'UE, le projet SYSCILIA (A systems biology approach to dissect cilia function and its disruption in human genetic disease) a étudié la fonction des protéines ciliaires dans la santé et la maladie. Pour ce faire, les chercheurs ont développé des modèles capables de prédire l'issue des perturbations de protéines ciliaires.

Les travaux ont révélé l'impact de l'implication des cils sur plusieurs organes. Les cils jouent un rôle important dans le développement du néphron par un programme de préservation dans le rein pour agrandir les tubules.

Les chercheurs SYSCILIA ont également découvert que le blocage des voies surrégulées déclenchait d'autres voies. Ce phénomène est souvent observé dans le traitement oncologique et doit être pris en compte dans la conception de thérapies de cellules ciliées.

Les techniques d'invalidation et d'inactivation partielle ont permis de découvrir de nombreux gènes nécessaires à la formation des cils et à leur fonction, qui ont été étudiés par la suite. Les mécanismes d'action des gènes de ciliopathies (ou maladies ciliaires) ont été étudiés, ainsi que les liens des protéines de ciliopathies en réponse aux lésions de l'ADN, à la remodélisation de la chromatine et des protéasomes.

L'application du dépistage génétique inverse pangénomique par petit ARN interférant a présenté de nombreux gènes impliqués dans les nouvelles voies impliquées dans les ciliopathies humaines. L'analyse d'allèles pour la pathogénicité a été effectuée pour pratiquement 800 gènes ciliaires.

Une analyse croisée a révélé des détails sur l'évolution des mécanismes des cils. Avec un autre consortium, une nouvelle «ontologie génétique» ciliaire a été développée avec 50 nouveaux termes.

Pour la conception de médicaments, les cellules de patients traités ont été soumis à des médicaments déjà établis et innovants pour la modulation des cils. Étant donné que les ciliopathies peuvent être provoquées par des mutations non-sens, l'équipe a testé l'efficacité des médicaments à translecture. Pour près de 20 % des patients présentant des mutations non-sens, les aminoglycosides modifiés et PTC124 étaient très intéressants.

Les résultats de l'étude SYSCILIA ont formé une base de connaissances importante pour mieux comprendre les processus biologiques fondamentaux inhérents au rôle des cils dans les maladies humaines. La diffusion du succès du projet a souligné ce potentiel, un total de 171 publications depuis le lancement du projet au milieu de 2010.