La réparation de l'ADN mitochondrial et les maladies

Les mitochondries, organites de production d'énergie de la cellule, possèdent leur propre ADN. L'ADNmt encode principalement des sous-unités de protéine de la chaîne respiratoire mitochondriale, ainsi que des molécules d'ARN de transfert. Les mutations dans l'ADNmt sont associées à un certain nombre d'états comme le vieillissement normal et la neurodégénérescence. Malgré cela, notre connaissance des mécanismes de réparation de l'ADNmt reste très limitée.

L'objectif du projet MITODSBR (The role of mitochondrial DNA double-strand break repair in human disease and normal ageing), financé par l'UE, était d'étudier le mécanisme moléculaire de la réparation de l'ADNmt et son rôle fonctionnel dans les maladies chez l'homme. Dans ce cadre, les chercheurs ont étudié la réaction de la réplication de l'ADN en cas de lésion oxydative de l'ADN.

Les résultats ont montré que le système de réplication de l'ADNmt ne pouvait pas faire face à certains types de lésions de l'ADNmt. Le travail du projet MITODSBR a vérifié l'existence d'une polymérase de l'ADN supplémentaire (PrimPol) dans les mitochondries des mammifères. Cette polymérase a la capacité d'aider le réplisome de l'ADNmt à passer outre certains paramètres des lésions oxydatives. Néanmoins, d'autres types de lésions oxydatives empêchent la progression des mécanismes de réplication mitochondriale.

Les chercheurs ont conclu que la paralysie de la réplication de l'ADNmt dû au stress oxydatif constituait la première étape aboutissant à des lésions de l'ADN. Les suppressions d'ADN constatées dans les troubles neurodégénératifs pourraient être une conséquence des niveaux élevés d'espèces oxygénées radicalaires des mitochondries et pourraient avoir un impact sur la progression des maladies.

Au cours d'une autre étape du projet, les chercheurs ont réussi à isoler des protéines mitochondriales qui interagissent avec la réplication active de l'ADNmt. Une caractérisation plus précise de ces protéines est nécessaire pour élucider leur fonction précise dans le métabolisme de l'ADN et leur implication dans la réparation de l'ADNmt.

Dans leur ensemble, les résultats de l'étude MITODSBR soulignent l'impact des lésions de l'ADN mitochondrial dans la progression des maladies et ouvrent de nouvelles voies thérapeutiques.