Vers une gestion plus personnalisée du cancer du foie

Le cancer du foie est la deuxième cause de décès due au cancer dans le monde. Sa fréquence augmente, avec plus de 850 000 nouveaux cas par an. Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la forme de cancer du foie la plus fréquente, avec 90 % des cas. Seul un tiers des patients peut recevoir un traitement curatif, et le faible taux de survie impose de découvrir rapidement de nouvelles thérapies.

Le projet HEPTROMIC (Genomic predictors and oncogenic drivers in hepatocellular carcinoma), financé par l'UE, visait à résoudre plusieurs aspects importants de la biologie du CHC. Le but était d'établir les biomarqueurs permettant l'identification des patients atteints du CHC présentant un faible pronostic, ainsi que les nouveaux facteurs génétiques ou épigénétiques critiques, pour une approche thérapeutique plus personnalisée.

Le projet HEPTROMIC a prélevé 637 échantillons sur 270 patients présentant des tumeurs et un foie sain, auxquels ils ont ajouté des variables cliniques. L'analyse au niveau du transcriptome (ARNm et ARNmi) de la tumeur et des tissus adjacents a permis de développer un modèle de pronostic composite pour la récurrence du CHC. Par ailleurs, les tissus cirrhotiques non tumoraux adjacents ont livré des données complémentaires sur les signatures de la tumeur.

Sur la base des données de l'ARNm, les chercheurs ont défini des «scores basés sur 5 gènes» associés à des durées de survie spécifiques pour les patients dont un CHC a fait l'objet d'une ablation, indépendamment des autres aspects cliniques des tumeurs. Ce score basé sur 5 gènes associé au modèle d'expression des 186 gènes des tissus adjacents a augmenté la précision globale du pronostic. Le profilage de l'ARNmi a permis de caractériser encore mieux les sous-catégories de CHC offrant un faible pronostic en complément du classement basé sur l'ARNm.

L'étude de la régulation épigénétique de l'expression génique des échantillons de CHC et des tissus adjacents a permis la création d'une signature de méthylation basée sur 36 sondes présentant une valeur de pronostic indépendante. De plus, les patients présentant ce profil de méthylation ont affiché des signatures d'ARNm des tumeurs présentant des caractéristiques propres aux cellules progénitrices.

Enfin, les partenaires ont procédé à un séquençage parallèle de 250 échantillons et obtenu ainsi un aperçu mutationnel total du CHC. Ils ont isolé les nouvelles signatures mutationnelles liées à la consommation de tabac. Ils ont également fourni les données in vitro et in vivo démontrant le rôle de la séquence d'un facteur de croissance analogue à l'insuline dans l'hépatocarcinogenèse et comme mécanisme résistant au sorafénib.

HEPTROMIC a signé une avancée majeure vers la transposition clinique des résultats du projet. L'affinement de la stratification des risques chez les patients sur la base de biomarqueurs solides portera à une amélioration des résultats du traitement du CHC.