Un gène défectueux responsable d''une immunodéficience humaine récemment découverte

Le document, publié dans la revue «Nature Immunology», traite de la façon dont l''équipe de recherche a identifié un patient de 12 ans souffrant d''infections dangereuses à répétition depuis sa naissance. Dans la fratrie de six du patient, trois enfants étaient décédés avant l''âge de deux ans, apparemment à cause d''un trouble similaire. Les scientifiques ont supposé qu''un problème génétique pourrait en être la raison. «Nos analyses des génomes du patient et de ses parents ont en effet confirmé que le trouble du garçon était d''origine génétique», affirmait le Dr. Elisabeth Salzer, auteur principal du rapport.

De manière plus spécifique, la cause génétique est un défaut du gène RASGRP1 qui le rend inactif. Ce type de mutation n''a jamais été rapporté jusqu''à aujourd''hui: les parents et frères et sœurs en bonne santé portent une copie mutée du gène et une copie normale qui compense le gène défectueux. Le patient a toutefois hérité d''une copie mutée de chaque parent.

Le patient présente une immunodéficience primaire qui implique une nouvelle combinaison de défauts immuns dans des composantes essentielles du système immunitaire, notamment dans les cellules T, les cellules B et les cellules tueuses naturelles. Jusqu''à présent, le rôle joué par RASGRP1 n''a pas été étudié chez les humains.

Afin de déterminer les mécanismes rendant le patient incapable de lutter contre les infections, l''équipe IMMUNOCORE, basée à Vienne en Autriche, a collaboré avec le laboratoire du Dr. Jordan Orange au Baylor College of Medicine à Houston, au Texas. «Les caractéristiques cliniques du patient ont suggéré que certains des mécanismes immunitaires défectueux de sa pathologie ressemblaient à ceux que nous étudions dans notre laboratoire», a commenté le Dr. Orange. «Nous avons appliqué notre expertise en matière d''imagerie quantitative haute résolution afin d''étudier les effets de la mutation RASGRP1 dans les cellules tueuses naturelles.»

Le groupe Baylor a découvert que le RASGRP1 joue un rôle dans les fonctions des dynéines des cellules tueuses naturelles. Les dynéines étant des protéines motrices, leur fonction est de faire circuler les éléments à l''intérieur des cellules. «À l''instar des véhicules motorisés qui transportent les personnes à travers la ville, les protéines motrices comme les dynéines transportent les éléments dans les cellules, là où ils ont besoin d''aller», expliquait le Dr. Orange. «Les cellules tueuses naturelles reposent largement sur le système de transport des dynéines afin de sécréter des poisons sur les cellules mortes, les cellules infectées par des virus par exemple, afin de les détruire. Dans cette maladie, les ''véhicules motorisés'' ne fonctionnent pas correctement; le virus ne peut pas transporter le poison vers les cellules infectées et le patient ne peut pas se débarrasser des infections.»

Les études du laboratoire du Dr. Orange ont établi un lien fonctionnel entre les défauts des cellules tueuses naturelles et des dynéines, qui en combinaison avec d''autres observations ont conduit l''équipe autrichienne IMMUNOCORE à essayer le médicament lénalidommide pour traiter le patient. Le médicament a effectivement pu inverser certains effets de la mutation RASGRP1.

«Le processus entier depuis la découverte d''un gène défectueux comme cause d''une maladie rare, l''exploration du mécanisme responsable de la maladie, jusqu''au développement d''une thérapie personnalisée ne se limite pas uniquement à aider les patients affectés», affirmait le Dr. Kaan Boztug, auteur principal du document. «Presque tous les cas, comme l''immunodéficience de ce jeune patient, apportent de nouvelles informations importantes sur l''organisme humain et ouvrent la voie à la médecine de précision de demain.»

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