L''évolution de la leucémie lymphoïde chronique étudiée de très près

L''évolution du cancer est un processus complexe. On sait que la croissance d''une tumeur résulte d''un processus continu d''expansion, de diversification génétique et de sélection des clones, mais beaucoup de questions restent sans réponse. Le fait d''y répondre pourrait apporter la clef pour empêcher la progression de la tumeur et les rechutes.

Selon le Dr Michaela Gruber, dont les recherches ont été financées par le projet CLL_INCLONEL (Identification and functional dissection of key genetic events in early chronic lymphocytic leukaemia), la leucémie lymphoïde chronique (LLC) est un modèle utile pour étudier ce processus car elle est très fréquente, progresse lentement au début, et les prélèvements sont faciles à faire.

Le Dr Gruber a étudié la dynamique des clones pour une cohorte de 21 patients atteints de LLC, qui avaient subi des prélèvements de diagnostic réguliers jusqu''au moment du premier traitement. Elle voulait utiliser le séquençage de nouvelle génération des prélèvements pour identifier les événements conduisant à la progression de la maladie. Elle a aussi réalisé des modèles in vitro pour évaluer l''impact fonctionnel de ces événements génétiques sur la biologie des cellules B, étudié leur impact sur la LLC, et collecté des informations de valeur relatives aux effets des médicaments sur les populations LLC potentielles.

Le Dr Gruber a bien voulu discuter des résultats du projet et comment ils pourraient un jour conduire à un diagnostic et une thérapie individualisés de la LLC.

Quels types de connaissances visiez-vous avec ce projet?

Le but principal du projet était de mieux comprendre la dynamique initiale de la croissance et de l''évolution des clones, dans le cas de cancers progressant du diagnostic à la nécessité d''un traitement. La leucémie lymphoïde chronique est un modèle très utile pour étudier ces types de croissance naturelle du cancer: en général les débuts sont indolents et peuvent durer des années avant que le traitement soit nécessaire.

Pourquoi est-il important de mieux comprendre l''évolution des clones? Comment cela peut-il aider à empêcher la progression des tumeurs et les rechutes?

De récentes études de séquençage du cancer montrent que l''apparition et l''expansion de mutations cancérigènes suit une séquence particulière. Certaines mutations semblent généralement survenir tôt dans la maladie et pourraient être à l''origine du cancer. D''autres mutations tendent à survenir tard et semblent avoir un impact variable sur la progression de la tumeur. En outre, la progression des mutations est différente selon les sous-types de cancer.

Ces observations suggèrent qu''il puisse être possible d''anticiper le potentiel d''évolution (la plasticité) du cancer d''un patient, lequel détermine de fait la progression, la résistance au traitement et les rechutes. À partir de ces connaissances, il serait possible de définir des stratégies thérapeutiques ciblant directement cette plasticité. Ce serait une avancée majeure pour surmonter les obstacles actuels au traitement du cancer.

Quels ont été les résultats les plus importants du projet?

Nos données montrent que les mutations clés responsables de la progression de la LLC surviennent très tôt dans le développement de la maladie, des années avant que les symptômes obligent à démarrer un traitement. En outre, nous avons pour la première fois quantifié l''impact de mutations responsables de sous-clones sur l''expansion in vivo de la tumeur.

Une autre découverte importante a été l''existence de types de croissance clairement distincts selon les patients, au niveau global comme à celui des sous-clones. Enfin, nos données montrent que le potentiel d''évolution et de croissance des clones diffère selon les patients, et que ces spécificités persistent tout au long de la maladie, jusqu''à une éventuelle rechute.

Pouvez-vous nous en dire plus sur les techniques de modification du génome que vous avez employées?

Pour tester l''impact fonctionnel des observations résultant des études de séquençage de la LLC, nous avons grand besoin de modèles expérimentaux appropriés. Nous avons donc employé de nouvelles méthodes de modification du génome, initialement TALEN puis nous sommes passé à la technique récente CRISPR/Cas9, plus facile à programmer. Grâce à cette dernière, nous avons réalisé un ensemble de lignées isogéniques de cellules, qui servent à tester l''impact moléculaire de mutations sur la biologie cellulaire et, le plus important, sur la réaction au traitement.

Quels sont vos plans maintenant que le projet est terminé?

Nous avons lancé plusieurs projets de suivi à Vienne, afin d''intégrer la compréhension des modifications épigénétiques et du micro-environnement de la tumeur, ainsi que de leur rôle et dynamique dans l''évolution de la LLC.

Quel impact attendez-vous du projet sur les diagnostics et traitements à venir?

Nous espérons montrer que l''évolution du cancer est un processus prévisible. En comprenant suffisamment les facteurs de l''évolution et les avantages sélectifs des mutations conduisant à chaque clone, nous espérons concevoir des méthodes de pronostic pour anticiper l''évolution de chaque individu.

Les traitements basés sur ces méthodes de pronostic viseraient directement la plasticité du cancer dont dépendent sa progression, sa résistance au traitement et ses rechutes. La leucémie lymphoïde chronique apporte une occasion unique de mieux comprendre l''évolution du cancer. Les informations que nous pouvons en tirer auraient un grand potentiel d''être étendues à d''autres cancers, hématologiques ou solides.

CLL_INCLONEL
Financé dans le cadre du programme FP7-PEOPLE.
page du projet sur CORDIS