La production synthétique de nouveaux antibiotiques

Les streptomyces constituent un genre de bactéries capables de se développer dans des environnements très variés. Leur propriété la plus intéressante concerne la production de métabolites secondaires biologiquement actifs pouvant devenir des agents antifongiques, anticancéreux ou des antibiotiques. La production de ces molécules confère un avantage compétitif aux bactéries Streptomycètes et améliore ainsi leur survie globale d'un point de vue évolutif. Ces bactéries peuvent par conséquent être utilisées en biotechnologie pour la production de nouveaux antibiotiques ou d'autres molécules biologiquement actives.

Dans ce cadre, le projet ZHOU_PFL POLYKETIDES («Genome mining in Streptomyces violaceusniger, a prolific antibiotic producer»), financé par l'UE, s'est intéressé à une famille bien spécifique d'enzymes impliquées dans la biosynthèse d'antibiotiques par l'espèce bactérienne Streptomyces violaceusniger DSM4137). Ces complexes multienzymatiques, appelés polycétides synthases, catalysent la production de composants polycétides comme l'érythromycine ou la doxycycline.

Dans ce contexte, les chercheurs ont isolé, cloné et caractérisé des ensembles de gènes synthétiques de Streptomyces violaceusniger DSM4137 pour la production de toute une palette de produits naturels. Afin de comprendre plus en détail les connexions existant entre les multiples voies de biosynthèse, les chercheurs ont supprimé certains gènes ou ensembles de gènes et modifié plusieurs gènes de régulation afin d'en observer les synthèses résultantes. Par ingénierie génétique, ils ont également obtenu des mutants dont le groupe de polycétide synthase présentait une expression optimisée.

Ces travaux ont débouché sur la production d'un agent antifongique, l'azalomycine, d'un anticancéreux, la nigericine et d'un antibiotique, l'élaiophyline. Les chercheurs ont également consacré beaucoup de temps à l'enzymologie de ces réactions et aux mécanismes moléculaires responsables de la biosynthèse de ces composés.

Globalement, les travaux de cette étude permettent aussi le transfert de ces enzymes biosynthétiques dans d'autres microorganismes de la biotechnologie afin de produire de nouvelles molécules spécifiques. Cette approche permet ainsi de résoudre un obstacle majeur dans le domaine de la biologie synthétique des produits naturels.