Qu'est-ce qui contrôle le destin des cellules ?

Les facteurs transcriptionnels intracellulaires et les voies de signalisation extracellulaires contribuent à la différenciation des cellules. Au cours de l'embryogenèse de mammifère, les cellules de la masse cellulaire interne (MCI) du blastocyste se différentient en l'épiblaste ou l'endoderme primitif (EPr). Au départ, les cellules MCI individuelles co-expriment les facteurs de transcription affectant cette différenciation. Ensuite, les schémas d'expression deviennent mutuellement exclusifs, répondant à la signalisation extracellulaire.

Le projet financé par l'UE CELLSTATETRANSITIONS (Capturing transition states associated with lineage decisions in the early mouse embryo) a étudié ces évènements de plus près. Le projet a utilisé des SSE comme modèle de culture de tissu. Les chercheurs ont étudié les lignées cellulaires transportant les gènes inductibles de doxycycline, encodant les facteurs de transcription GATA marqués par fluorescence. Ces protéines de fixation d'ADN contrôlent les processus de différenciation dans la cellule en activant ou en réprimant la transcription. Le projet a étudié les interactions entre la régulation transcriptionnelle et une voie de signalisation impliquant des facteurs de croissance du fibroblaste (FCF) et des protéines MAPK.

CELLSTATETRANSITIONS a montré comment les niveaux du facteur GATA dans les cellules individuelles influençaient le destin des cellules pour subir une différenciation similaire à PrE. Les scientifiques ont utilisé l'imagerie à intervalles des facteurs GATA marqués par fluorescence dans les cellules individuelles, suivie de l'immunocoloration pour les marqueurs de destin. Ils ont découvert que la différenciation similaire à PrE nécessitait un niveau seuil d'expression de facteur GATA dans les cellules individuelles. Les expériences de différenciation à différents niveaux de signalisation ont révélé que la signalisation FCF/MAPK déterminait la proportion de cellules de différenciation en paramétrant le seuil des facteurs GATA.

Le projet a démontré que tant la signalisation que les niveaux d'expression du facteur de transcription contrôlaient la proportion de différenciation des cellules le long de la lignée PrE. L'équipe a suggéré un modèle mathématique simple pour décrire les évènements sous-jacents à ce choix de destin et ont validé ce modèle en comparant la dynamique d'expression simulée avec des processus mesurés de manière expérimentale. Les trois publications scientifiques qui ont résulté de ce projet dévoilent un nouveau principe pour la signalisation dans les décisions du destin des cellules, contrôlant le nombre de cellules dans une lignée donnée. Outre une nouvelle avancée scientifique, le projet a travaillé sur l'imagerie des cellules vivantes à plusieurs couleurs, élucidant la structure des réseaux réglementaires des gènes.