Un nouveau modèle pour l'étude de l'hyperplasie congénitale des surrénales

Le gène CYP21A2 est responsable de la production d'une enzyme, la stéroïde 21-hydroxylase. Cette enzyme est impliquée dans la cascade métabolique aboutissant aux hormones cortisol et aldostérone. L'hyperplasie congénitale entraîne au niveau clinique, un déficit en cortisol et en aldostérone et un excès en hormones stéroïdes. Le traitement substitutif aux glucocorticoïdes permet de diminuer les symptômes de la maladie mais les comorbidités de cette pathologie sont très fréquentes.

Afin de déterminer la pathogénèse moléculaire sous-jacente de cette déficience en stéroïde 21-hydroxylase (21OHD), le projet MOST (Modelling steroidogenesis) a tenté de déterminer la fonction de cette enzyme et la réponse d'un organisme complet confronté à une carence en 21OHD pendant le développement embryonnaire et la vie adulte du poisson-zèbre.

Les recherches ont surtout porté sur les effets induits de la protéine Cyp21a2 (zCyp11a2), particulièrement sur l'impact de cette mutation sur la production de cortisol chez l'embryon de poisson-zèbre. Chez l'adulte, sa production est limitée aux tissus stéroïdogènes. Les chercheurs ont également identifié un transcrit alternatif de zCyp21a2 fortement conservé parmi les espèces, hérité à partir de la lignée maternelle et exprimé tout au long du développement embryonnaire.

Le rôle de zCyp21a2 pendant le développement a pu être établi en s'appuyant sur toute une palette de mutants à inactivation transitoire. Les observations stéréomicroscopiques et l'analyse par spectrométrie de masse couplée à la chromatographie liquide ont permis d'en étudier les phénotypes induits.

Les chercheurs du projet ont également conçu des nucléases effectrices de type activateur de transcription (TALENS, pour Transcription activator-like effector nucleases) capables d'éditer le génome par insertion et délétion de séquences spécifiques. En utilisant le séquençage, l'analyse des courbes de fusion à haute résolution et les techniques de digestion enzymatique, ils ont pu observer des embryons de poisson-zèbre présentant un phénotype d'hyperpigmentation, caractéristique d'une insuffisance des glandes surrénales chez l'homme.

Les études pour évaluer l'impact de 21-OHD sur l'organisme complet se poursuivent malgré l'achèvement du projet. Le projet MOST a permis des progrès majeurs dans la recherche translationnelle de l'hyperplasie des surrénales en utilisant le poisson-zèbre comme nouveau modèle. Les données obtenues ont permis la rédaction et la publication de deux articles de haut niveau. Ces travaux ont également été publiés dans la revue «Sex Dev» et servi de matière dans le chapitre «The hypothalamo-pituitary-adrenal axis and its regulation» de l'ouvrage (en cours d'impression) intitulé «In Neuroendocrine Disorders in Children».

En collaboration avec d'autres laboratoires, les chercheurs ont mis au point une méthode permettant de distinguer les différents types de troubles stéroïdogènes. Ces résultats seront sans nul doute d'un immense bénéfice en pratique clinique pour la prédiction et le diagnostic précoce de l'hyperplasie congénitale des surrénales.