De nouvelles mutations au niveau du mélanome

Le mélanome malin métastatique présente un mauvais pronostic et bien que les inhibiteurs visant la BRAF mutée aient démontré une efficacité au niveau clinique, la résistance acquise empêche le potentiel curatif de ces stratégies. Néanmoins, l'abondance des mutations passagères causées par l'exposition à la lumière UV complique la découverte de mutations de transformation.

Cherchant à aborder cette question, des scientifiques du projet MELANOMA GENES («Gene discovery in melanoma progression and therapeutic resistance»), financé par l'UE, ont utilisé un modèle animal de la maladie. Cette souris transgénique a accueilli la mutation de protéine BRAF humaine notamment dans les mélanocytes murins et présenté une hyperpigmentation de la peau et une formation du mélanome.

La longue latence du déclenchement du cancer au sein de cette souris a présenté un scénario idéal pour dépister des mutations clés. Les chercheurs ont élevé cette souris avec la souris porteuse du transposon de «belle au bois dormant», un élément ADN capable de jongler entre les positions au sein du génome. Ils ont observé une accélération significative de tumorigenèse et analysé les sites d'insertion du transposon afin d'identifier les gènes responsables de cette observation.

Une liste de gènes avec des rôles établis dans la formation de mélanome a été établie. Le gène EPC1 (Enhancer of Polycomb 1) était un des gènes les plus couramment altérés et, étant donnée son implication dans d'autres cancers, les scientifiques ont décidé d'explorer en profondeur son rôle de suppresseur de tumeur dans le mélanome. La suppression de l'expression EPC1 a considérablement affecté la prolifération et la transformation de la cellule du mélanome.

Par ailleurs, le consortium s'est intéressé à dévoiler les gènes responsables de la résistance aux médicaments. Dans ce contexte, ils ont traité les souris atteintes de mélanome avec un inhibiteur BRAF et ont attendu l'émergence des tumeurs résistantes aux médicaments. Le séquençage génomique a identifié huit loci génétiques qui ont été mutés à la suite d'un traitement par médicaments. L'évaluation fonctionnelle de ces gènes a indiqué l'implication de la voie PI3K dans l'émergence de la résistance aux médicaments.

Outre fournir un aperçu fondamental dans l'étiologie génétique du mélanome, les résultats de l'étude MELANOMA GENES ont des implications cliniques. Ils devraient orienter la recherche et le développement vers une nouvelle ère de médicaments contre le mélanome avec une efficacité clinique améliorée et une pharmacorésistance minimale.